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O Rio Uaupés tem cerca de 1.375 Km de extensão. De sua foz do Rio Negro até a desembocadura do Rio Papuri, o Uaupés está situado em território brasileiro e percorre cerca de 342 Km. Entre este ponto e a foz do Querari, serve de fronteira entre o Brasil e a Colômbia por mais de 188 Km. A partir daí até as suas cabeceiras se situa em território colombiano e percorre 845 Km.

Depois do Rio Branco, o Rio Uaupés é o maior tributário do Rio Negro. Atualmente, o nome Uaupés é o mais usado (no Brasil, já que na Colômbia fala-se mais Vaupés), mas também é conhecido como Caiari. Em seu curso, o Uaupés recebe as águas de outros grandes rios, como o Tiquié, o Papuri, o Querari e o Cuduiari.

Os principais núcleos de povoamento do Rio Uaupés são a cidade de Mitu, capital do departamento colombiano do Vaupés, e Iaraueté, que é sede de um distrito do município de São Gabriel. Iaraueté, além de ser um centro de ocupação tradicional dos Tariana, abriga também uma grande missão dos salesianos e um pelotão de fronteira do exército. Existem ainda outras duas missões salesianas na bacia do Uaupés, uma em Taracuá (na confluência desse rio com o Tiquié) e outra no Alto Tiquié, chamada Pari-Cachoeira. Também há um destacamento do Exército na confluência do Querari com o Uaupés e outro em Pari-Cachoeira.