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Durante os anos de 1835 a 1840, a maior rebelião popular do Brasil, a Cabanagem, iniciada com a tomada da cidade de Belém, chegou até o Rio Negro. Isso levou a um processo de repressão aos revoltosos, que foi concluído por volta de 1840. Após esse período, o Comando Militar situado em Belém enviou ao Alto Rio Negro uma tropa, com o objetivo de reconstruir as fortalezas de São Gabriel e Marabitanas, então em ruínas, cujo trabalho foi inteiramente executado pelos índios. O Comando Militar também criou na região a "Companhia de Trabalhadores", para a qual foram convocados os "índios ladinos", ou seja, aqueles que já sabiam falar português. Esta retomada militar provocou um recrudescimento das relações entre brancos e índios na região, a partir de 1840-42.

Várias epidemias de varíola e de sarampo devastaram, nesse século, extensas partes do Rio Negro, provocando a fuga em massa dos índios dos povoados e das vilas coloniais. Nesses períodos de repetidas epidemias, as febres intermitentes, por vezes caracterizadas como "malignas" ou "perniciosas", contribuíram muito para a alta mortalidade na região.

Em meados do século XIX, o governo da recém-criada Província do Amazonas tentou convencer os índios a deixarem de morar em regiões recuadas e de difícil acesso para viver nos povoados ou nas vilas situadas nas margens dos rios maiores e procurou manter em Manaus um certo número de índios para os trabalhos de construção, o que levou a um esvaziamento de muitas comunidades indígenas dos rios Uaupés, Içana e Xié, cujas famílias eram levadas à força para o Baixo e Médio Rio Negro. Muitos índios foram envolvidos na extração da salsaparilha e de borracha, que então se iniciava, e submetidos a migração forçada, transportados pelos comerciantes desde o Alto Uaupés, para trabalharem, sendo esta a principal razão da atual presença de significativa população de descendentes seus no Médio e Baixo Rio Negro.

Em algumas ocasiões, os índios se revoltaram contra este tipo de tratamento e efetuaram expedições vingativas contra os brancos, que não vacilavam em utilizar soldados ou mesmo de índios de outras etnias da região para reprimir as rebeliões.

Estas revoltas se expressavam também através de movimentos religiosos. Na verdade, há uma significativa tradição de movimentos religiosos nesta região começando a partir da metade do século XIX. Os líderes desses movimentos elaboraram as mais variadas mensagens e ideologias messiânicas, e organizavam rituais e cerimônias expressando as esperanças milenárias dos povos. Alguns dos líderes da metade do século XIX, como o messias Baniwa Venâncio Kamiko, ou Venâncio "Christu", como veio a ser chamado, um pajé Baniwa muito poderoso instalado no Rio Içana, pregavam a libertação da opressão política e econômica dos brancos.

Os movimentos se espalharam pela região inteira e ameaçaram expulsar os brancos. Os militares locais e da província reagiram a estes movimentos na maioria das vezes com repressão e violência, embora o governo provincial em 1858 mandasse uma comissão oficial para tranqüilizar a situação. A partir de 1880, um pajé Arapaso do Baixo Uaupés, que se chamava Vicente Christu, começou a contar que se comunicava com "Tupã" (Espírito do Trovão que pertence ao panteão Tupi, mas que foi introduzido pelos missionários junto com a língua geral entre os índios do Alto Rio Negro) e com os mortos. Pregava o fim da exploração pelos patrões de borracha e sua expulsão da região. Anunciava a chegada de missionários que os protegeriam dos patrões, dos militares e dos comerciantes. Proclamava ainda a chegada de uma nova ordem social, na qual os índios seriam os patrões e os brancos seus escravos. Houve vários outros movimentos deste tipo na região no início do século XX, alguns reprimidos com violência pelos militares.