A história de contato dos povos do Uaupés com os não indígenas é muita antiga, bem anterior ao grande auge da borracha na virada do século XX, remetendo às incursões maciças dos portugueses em busca de escravos na primeira metade do século XVIII. Embora o impacto desses raptores e o contato traumático e duradouro com os seringalistas, esses comerciantes estavam mais interessados nos corpos dos índios do que nas suas almas; em termos religiosos, e talvez em termos sociais também, foram os missionários que provocaram as maiores transformações.

A penetração efetiva dos missionários começou ao final do século XIX, com a chegada dos Franciscanos. Estes, e os Salesianos que os seguiram, viram a cultura dos povos do Uaupés através das lentes de suas próprias categorias religiosas: as malocas dos índios eram consideradas "antros licenciosos e promíscuos", as suas festas de dança ocasiões de "indecência e embriaguez", os pajés eram "charlatões" que aliciavam o povo, e o culto de Yurupari nada mais era do que o "culto ao Diabo" em pessoa. Sem conhecer e sem a mínima intenção de saber o quê essas coisas realmente significavam, os missionários começaram a destruir uma civilização em nome de outra, queimando as malocas dos índios, destruindo os seus ornamentos de penas, quebrando seus recipientes de caxiri, perseguindo os pajés e expondo os Yurupari às mulheres e crianças reunidas na igreja.

Enquanto os padres atacavam os fundamentos da cultura indígena, transformaram as suas sociedades, encurralando as pessoas em vilas com casas rigidamente ordenadas, uma para cada família, e removendo à força seus filhos para serem educados nas escolas ou internatos. Sob o regime estrito dos internatos, as crianças foram ensinadas a rejeitar os valores e os modos de vida dos seus pais, incentivadas a casar-se dentro de seus próprios grupos, e proibidas de falar as línguas que lhes conferiam identidades múltiplas e interligadas. Para os missionários, somente uma identidade importava, a identidade indígena genérica, que impedia o progresso da "civilização".

Como reação inicial contra a exploração pelos comerciantes, as pressões dos missionários e as epidemias que dizimaram a população indígena, irrompeu uma série de movimentos milenaristas na região do Uaupés durante a segunda metade do século XIX. Vestindo-se de padres e identificando-se com Cristo e os santos, os pajés-profetas conduziram o povo na "Dança da Cruz", uma fusão dos rituais de caxiri e dabukuri tradicionais com elementos do catolicismo, que prometiam a libertação da opressão dos brancos e o alívio dos "pecados" que acreditavam ser a causa das epidemias.

Se os missionários foram rechaçados por seus ataques contra a cultura indígena, também foram bem recebidos como fonte de bens manufaturados, como defensores dos índios contra os piores abusos dos seringalistas e como provedores da educação que as crianças indígenas precisariam para se sair bem nas novas circunstâncias. Dos anos 1920 em diante, os Salesianos estabeleceram uma cadeia de missões pela região no lado brasileiro da fronteira, alcançando o alto Tiquié no começo dos anos 40 e destruindo a última maloca nos anos 60. Hoje, a despeito do número crescente de evangélicos, a maioria dos índios do Uaupés se considera católico. Enquanto aumenta cada vez mais o número de pessoas que estão deixando suas aldeias para ir a São Gabriel em busca de educação e emprego, a vida nas malocas e a rica diversidade ritual que a acompanhava persiste agora somente na memória dos mais velhos.

Nos povoados, um centro comunitário substituiu a maloca como foco de atividades coletivas. O centro serve ao mesmo tempo para as orações matutinas conduzidas por um Capitão e catequista, e para as refeições comunitárias, caxiris e dabukuris que marcam eventos importantes nas vidas dos aldeões: expedições de pesca, trabalho coletivo em projetos comunitários, os dias de santo do calendário católico, formaturas escolares, eventos esportivos, reuniões políticas etc. Transformações das antigas festas, esses caxiris e dabukuris de hoje em dia ainda incluem danças e bebidas - mas as danças não são mais acompanhadas pela música nativa e as flautas de pã, mas sim pelo forró e, ao invés da relativa moderação do passado, a cachaça é livremente consumida e seu freqüentemente consumo leva a discussões e brigas. Com níveis crescentes de alcoolismo, a embriaguez que os missionários imaginavam ver nas festas tradicionais hoje tem se tornado uma realidade cruel da civilização que os missionários trouxeram consigo.

No lado colombiano, sob o regime dos Monfortianos, o policiamento e a inserção dos missionários foram muito parecidos às dos Salesianos mas, no final dos anos 50, os Monfortianos foram substituídos pelos mais liberais Javerianos. Estes eram identificados com a nova Teologia da Libertação, que pregava a tolerância com a cultura indígena e acomodação com seus valores e crenças; isto, junto com o isolamento da região, explica porque os habitantes do Pira-Paraná ainda conseguem conservar boa parte da sua religião tradicional e do seu modo de vida. No lado brasileiro, a mudança foi mais lenta, mas, depois que a os Salesianos foram denunciados no Tribunal Russell em 1980 pelo crime de etnocídio, eles finalmente começaram a adotar uma linha mais liberal e progressista.